DISTÚRBIOS DEGENERATIVOS DO SNC

As doenças neurodegenerativas incluem dist comuns e debelitantes como o mal de Parkinsos (MP), D. de Alzheimer, D. de Huntington e esclerose lateral amiotrófica. Atualmente, os ttt farmac para os dist neurodegenerativos são sintomáticos e não alteram o curso nem o desenv da doença.
Os dist neurodegenerativos caracterizam-se pela perda progressiva e irrevers de neurônios de regiões específicas do cérebro.

MAL DE PARKINSON

O parkinsonismo é uma síndr clín caracterizada por bradicinesia, rigidez muscular, tremor em repouso e defic do equil postural q leva a alterações da marcha e à queda. A causa mais comum de parkinsonismo é o MP idiopático. A princ caract histopatológica do MP é a perda de neurônios pigmentados dopaminérgicos da parte compacta da subst negra, com o aparec de inclusões intracel, os corpúsculos de Lewy. A perda progressiva dos neurônios dopaminérgicos é um aspecto do envelhec normal; mas a maioria das pessoas não perdem os 80 a 90% de neurônios dopaminérgicos necessários para causar o MP sintomático. A disponib de ttt farmac eficaz alterou radicalmente o prognóstico do MP. É import distinguir o MP de outras causas de parkinsonismo (dist neurodegenerativos raros, derrame, intoxic com drogas q bloqueiam o receptor da DA), pois qd decorrente de outras causas, o parkinsonismo costuma ser refratário a todas as formas de ttt.

 Mal de Parkinson: fisiopatologia

O princ déficit no MP é a perda de neurônios da parte compacta da subst negra q fornece inervação dopaminérgica ao estriado.
A DA é sintetizada nos terminais dos neurônios dopaminérgicos a partir da tirosina. Nos term nerv, a DA é levada para dentro de vesíc (proc bloqueado pela reserpina), e a lib de DA pelos term nerv ocorre através de exocitose de vesíc pré-sinápticas, um proc deflagrado pela despolariz q leva à entrada de Ca. Na fenda sináptica, as ações da DA podem ser terminadas por recapt (proc antagonizado por cocaína) ou por degradação pela MAO e COMT.
As ações da DA no cérebro são mediadas por uma família de ptns receptoras de DA: D1, q estimula a sínt de AMPc, e D2, q inibe a sínt de AMPc. Hoje sabe-se q existem 5 tipos de recept de DA.
Mecanismo neural do parkinsonismo: os gânglios basais podem ser encarados como uma alça lateral moduladora, q regula o fluxo de inform do córtex cerebral para os neurônios motores da medula. O neoestriado é a princ estrut de estím dos gânglios basais e recebe impulsos glutamatérgicos excitadores de mtas regiões do córtex. O efluxo do estriado segue através de 2 vias distintas, direta e indireta. A via direta é formada por neurônios do estriado q se projetam diretamente para a parte reticulada da subst negra e para a porção medial do globo pálido; estes fazem retransmissão para o tálamo ventral, o q fornece estím excitador ao córtex. O neurotransmissor é o GABA, q é inibidor, de maneira q o efeito final da estimulação da via direta é o aum do efluxo excit ao córtex. A via indireta é composta de neurônios do estriado q se projetam para a porção lateral do globo pálido, q inerva o núcleo subtalâmico, q proporciona efluxo para a SNpr e para a GPM. As projeções do estriado para o GPL e do GPL para o NST usam o neurotransmissor inibidor GABA, mas a projeção do NST para SNpr e o GPM é uma via glutamatérgica excitadora. Assim, o efeito final da estimulação da via indireta é a redução do efluxo excitador do tálamo para o córtex. No MP, o efeito primário é a destruição dos neurônios dopaminérgicos da parte compacta da subst negra. Os neurônios q formam a via direta expressam princ o recept dopamínico D1 excit, enqto os q formam a via indireta expressam o D2 inibidor. Assim, a perda do estím dopaminérgico do estriado tem um efeito diferencial nas 2 vias de efluxo; a via direta é menos ativa, enqto a ativ na via indireta é maior. O efeito final é uma ativ maior nos neurônios na SNpr e no GPM. Isso aumenta a inib do tálamo e diminui o estím excit para o córtex.

 TTT da doença de Parkinson

Levodopa

É o precursor metabólico da DA e o único agente eficaz no ttt do MP. Seus efeitos terap e adversos resultam da descarboxilação da levodopa em DA. A levodopa é admin por VO e rapidamente abs pelo intest delg. A tx de abs depende da veloc do esvaz gástr, do pH do suco estomacal e do tempo em q a droga fica exposta a enz de degradação da mucosa gástr e intest. A presença de alim retarda a abs e reduz as conc plasm máx. A entrada da droga no SNC é um proc ativo mediado por um trasport de aa aromáticos e pode ocorrer competição entre a ptn da dieta e a levodopa. No cérebro, a levodopa é convertida em DA princ no interior das term pré-sinápticas de neurônios dopaminérgicos no estriado. Após sua lib ela é transportada de volta aos terminais dopaminérgicos ou é metabolizada pela MAO e COMT.
Na prát, a levodopa é quase sempre admin em combinação com um inibidor da descarboxilase q tenha ação periférica (carbidopa e benzerazida). Gde parte da levodopa admin isoladamente é descarboxilada por enz na mucosa intest e em outros locais perif ricos em MAO, de forma q uma quant mto peq da droga inalterada atinge a circ cerebral. Além disso, a DA liberada na circ pela conversão perif da levodopa causa efeitos indesejados, como náuseas. A inib da descarboxilase perif aumenta mto a fração da levodopa adimin q continua não-metabolizada e disponível para atravessar a barreira hematoencefálica e diminui a incid de ef colat digestivos.
A melhora do tremor, rigidez e bradicinesia pode ser quase total no início da doença. A princ limitação do uso prolong é q, com o tempo, essa capac de tamponamento é perdida e o estado motor pode flutuar de maneira drástica a cada dose da droga. É comum o aparec do fenôm de “eliminação” (cada dose melhora efetivamente a mobilidade por um período de tempo, porém a rigidez e a acinesia retornam rapidamente ao término do intervalo entre as doses); o aum da dose e da freq de admin pode melhorar, mas isto é limitado pelo aparec de discinesias (movim involunt anormais excessivos). Nos estágios finais do MP, os pac podem oscilar rapidamente entre desligados, sem qq efeito benéfico das medicações, e ligados, porém com discinesias incapacitantes, uma situação chamada de fenôm “liga/desliga”. Esse fenôm pode ser result de um proc de adaptação ativo às variações nos níveis de levodopa no cérebro e no plasma, envolvendo alterações na expressão de recept de DA e alterações a jusante dos neurônios estriatais pós-sinápticos. As discinesias e flutuações diminuem qd os níveis de levodopa são mantidos constantes por infusão IV e a melhora clín continua por vários dias depois do retorno à posologia oral.
Efeitos adversos: flutuações motoras; náuseas; alucinações e confusão (comum nos idosos e naqueles com disfç cognitiva preexistente), q se tratados com agentes antipsicóticos convencionais como fenotiazinas podem levar à piora do parkinsonismo, devendo ser tratados com o neuroléptico atípico clozapina, q é eficaz no ttt da psicose sem causar piora do parkinsonismo; hipot ortostática (lib de DA na circ perif); arritmias cardíacas (ação da DA nos recept  e -adren). A admin da levodopa com inibidores inespec da MAO acentua bastante as ações da droga e pode precipitar um a crise hipertensiva letal e hiperpirexia. A retirada súbita da levodopa pode precipitar a síndr neuroléptica maligna.

Agonistas do receptor da dopamina (bromocriptina e pergolida)

Como não é necessária a conversão enzimática dessas drogas para sua ativ, elas não dependem das capac funcionais dos neurônios nigroestriatais, podendo ser mais eficazes do q a levodopa no MP em fase final. São mais seletivos em suas ações, pois ao contrário da levodopa, podem apresentar seletividade relat para diferentes subtipos de recept da DA. São úteis no controle das flutuações do estado motor relac com a dose. Por fim, se a hipótese de q a form de radicais livres resultantes do metab da DA contribui para a morte neuronal estiver correta, então os agonistas da DA têm o potencial de modificar a evolução da doença por reduzir a lib endóg de DA bem como a necess de levodopa exóg.
A bromocriptina é um forte agonista D2 e um antag parcial D1; a pergolida atua como agonista D1 e D2. A pergolida é mais potente do q a bromocriptina. As ações e efeitos adversos são semelhantes àqueles da levodopa. A duração de ação após uma única dose em geral é maior do q a levodopa, e assim pode-se observar uma dim das flutuações liga/desliga, embora tb cause discinesias. Pode causar hipot ortostática, alucinações e confusão, além de induzir fibrose pleuropulmonar e retroperitoneal, eritromelalgia e vasoespasmo digital.
Na prát, é freq o uso dos agonistas da DA em combinação com carbidopa/levodopa nos pac com MP razoavelmente avanç e q estão apresentando flutuação do seu estado motor relac com a dose.

Selegina

Em doses baixas a moderadas, a selegina é um inibidor seletivo irrevers da MAO-B (forma q predomina no estriado). Ao contrário dos inibidores inespec da MAO, ela não inibe o metab perif das catecol, podendo assim ser tomada com segurança junntamente com a levodopa, não causando potencialização letal da ação da catecol observada qd pac q fazem uso de inibidores inespec da MAO ingerem aminas simpaticomiméticas de ação indireta, como a tiramina encontrada em certos queijos e vinhos.
A selegina apresenta um benefício modesto. Ela é bem tolerada nos pac com MP inicial ou leve, mas pode acentuar os efeitos motores e cognitivos adversos da terapia com levodopa nos pac com MP mais avanç. Seus metabólitos podem causar ansiedade, insônia e outros sintomas adversos.

Antagonistas do receptor muscarínico

Os antag dos recept muscarínicos da Ach eram largamente usados no ttt do MP antes da descoberta da levodopa. É provável q atuem dentro do neoestriado, através dos recept q normalmente medeiam a resposta à inervação colinérgica intrínseca desta estrut.
Todos possuem ação antiparkinsoniana modesta, sendo útil no ttt do MP inicial ou como auxiliar na terapia dopamimética. Seus efeitos adv são result de suas propried anticolinérgicas, e incluem sedação, confusão mental, constipação, retenção urinária e turvação visual, devendo ser admin com cautela no glaucoma.

Amantadina

É um antiviral usado na profilaxia e no ttt da influenza A, mas possui ações antiparkinsonianas. Seu mecan de ação é incerto, mas acredita-se q possa alterar a lib ou a recapt da DA; suas propried anticolinérgicas tb podem contribuir para suas ações terapêuticas. Além disso, tem ativ nos recept do glutamato, o q pode contribuir para seus efeitos antiparkinsonianos. Entretanto, seus efeitos no MP são modestos. Ela é usada como terapia inicial do MP leve e pode ser útil como um auxiliar nos pac em uso de levodopa com flutuações relac à dose. Ocasionalmente foram observados tonteira, letargia, dist do sono, náuseas e vômitos, porém esses efeitos são leves e reversíveis.